Бисфосфонаты
Дифосфонаты, также называемые бисфосфонатами, являются едва ли не самыми эффективными медпрепаратами при лечении остеопороза и иных костных патологий, однако они имеют ряд серьезных побочных эффектов.
Проблемы с пищеварением являются причиной прекращения приема таблетированных форм бисфосфонатов, в основном из-за раздражения пищевода и побочного действия со стороны верхних отделов ЖКТ. Они плохо всасываются в ЖКТ, абсорбируется лишь около 1%. Более того, их всасывание уменьшается еще больше, если они принимаются во время еды и с такими напитками, как кофе, молоко, апельсиновый сок и т.д. Учитывая это рекомендуют их принимать натощак, запивая стаканом воды и оставаться в вертикальном положении по крайней мере около получаса после глотания таблетки до завтрака.
Было высказано предположение, что многие расстройства со стороны верхних отделов ЖКТ могли быть уже до начала терапии бисфосфонатами, а врачи и пациенты иногда неуместно приписывают желудочно-кишечные осложнения терапии бисфосфонатами. Независимо от того, связаны желудочно-кишечные симптомы у отдельных больных с приемом пероральных бисфосфонатов или нет, учитывается, что такой связи не сообщается при применении внутривенной терапии.
Исследование, основанное на данных общей базы исследований, содержащей анонимные записи пациентов, около шести миллионов жителей Великобритании, зарегистрировали в два раза более высокие показатели заболеваемости раком пищевода при 5-летнем применении таблетированных бисфосфонатов, но это не было подтверждено в другом анализе той же базы данных. Рост частоты рака желудка и толстой кишки не был отмечен. Кроме того, у больных с синдромом Барретта, которые принимали пероральные бисфосфонаты, не наблюдалось повышения риска развития аденокарциномы пищевода. Однако даже если еще не сделано окончательного вывода на основании этих исследований, рекомендуют проводить исследование верхних отделов ЖКТ, если у больного, принимающего бисфосфонаты, развивается дисфагия и боль.
Бисфосфонаты и риск почечной недостаточности
Согласно тому, что бисфосфонаты выводятся почками, их не рекомендуют принимать больным с клиренсом креатинина ниже 31 мл/мин, что указано в краткой характеристике бисфосфонатов, представленной в European Marketing Authorisation (Европейском обществе по маркетингу).
Во всех основных исследованиях бисфосфонатов хронические заболевания почек были критерием исключения, определение скорости клубочковой фильтрации проводили по формуле Miller. Однако в этих крупных исследованиях несколько больных с хроническими заболеваниями почек, но без других нарушений метаболизма кальция, особенно сывороточного кальция, щелочной фосфатазы, фосфора, витамина D и паратгормона все же были включены.
Запрещение ввода бисфосфонатов при клубочковой фильтрации ниже 31 мл/мин рассчитано теоретически. Даже если не хватает клинических исследований и нет четких рекомендаций в популяции с хроническими заболеваниями почек, многие врачи предлагают снижать дозу или уменьшить частоту введения бисфосфонатов.
Показаниями к назначению бисфосфонатов при хронических заболеваниях почек является предотвращение потери костной массы у больных после трансплантации почек. Однако у этих больных обычно не доказано снижение риска переломов. Кроме того, у некоторых больных с внутривенным применением памидроновой кислоты развивался синдром динамически кости. Кальцифилаксия является редким осложнением хронических заболеваний почек. Опубликованные клинические случаи применения бисфосфонатов указывают на потенциальную пользу применения бисфосфонатов в лечении.
Развитие протеинурии и некроза проксимальных канальцев описано только у мышей и крыс при парентеральном применении памидроната натрия и клодроната в дозе, превышающей в 5-20 раз по сравнению с дозой, которая предназначалась в клинических исследованиях у человека. Тем не менее, острая почечная токсичность была отмечена у людей после быстрой инфузии высоких доз неазотных бисфосфонатов.
Ухудшение функции почек, которое диагностировано на основании исследования уровня креатинина в сыворотке крови, наблюдалось у 15% пациентов, получавших 4,1 мг золедроновой кислоты в течение 15 мин в клинических испытаниях по исследованию ее эффективности при лечении костных метастазов (6,7 против 11,5% по сравнению с группой плацебо).
Таблетки бисфосфонатов в дозах, зарегистрированных для лечения постменопаузального остеопороза, не имеют неблагоприятного влияния на функцию почек. При инфузии золедроновой кислоты в течение 15 мин наблюдалось краткосрочное повышение уровня креатинина в течение 9-11 дней в малой подгруппе пациентов. Поэтому врачи спокойно «наводняют» больных и избегают назначения других лекарств с целью снижения риска повреждения функции почек. Больных со скоростью клубочковой фильтрации менее 31 мл/мин в идеале исключают.
Кроме того, могут также регистрироваться и другие заболевания костной ткани. Поскольку не существует прямого сравнительного исследования, невозможно утверждать, что предназначенные внутривенно n-БФ, такие как памидронат натрия или ибандроновая кислота, будут иметь другой почечный профиль безопасности, чем золендроновая кислота.
Бисфосфонаты и риск офтальмологических осложнений
После терапии азотсодержащими бисфосфонатами - n-БФ (в основном при применении алендроновой, памидроновой и золедроновой кислоты) зарегистрировано менее 1% случаев ирита, эписклерита и склерита, а также конъюнктивита. Они кажутся не эксклюзивными осложнениями для n-БФ, однако о них редко сообщалось при применении бисфосфонатов первого поколения. Воспаление глаз устранялось при использовании глюкокортикоидов, но у некоторых больных оно вновь появлялось после применения другого препарата бисфосфонатов. В тяжелых случаях увеита и склерита часто отменяют внутривенные бисфосфонаты.
Бисфосфонаты и проявление сердечно-сосудистых осложнений
В основном плацебо-контролируемом исследовании по изучению эффективности золедроновой кислоты среди женщин в постменопаузальном периоде с остеопорозом фибрилляция предсердий как зарегистрированное серьезное нежелательное явление чаще регистрировалась в группе, принимавшей активное лечение.
В исследовании HORIZON recurrent fracture подобного соотношения не отмечалось: в нем частота «серьезной» фибрилляции предсердий была одинаковой как в основной, так и в группе плацебо (1,1 против 1,3%). Post hoc анализ предыдущего основного клинического исследования по изучению эффективности алендроновой, ризедроновой и ибандроновой кислоты, включавший около 30000 пациентов, не показал четкой связи их приема с фибрилляцией предсердий.
Вполне возможно, что многие больные, которые начали принимать бисфосфонаты, имели завышенный риск появления сердечно-сосудистых осложнений уже до начала терапии. Кроме того, любой потенциальный риск появления сердечно-сосудистых осложнений рассматривается через призму преимуществ терапии бисфосфонатами. К последним относят хорошо задокументированное снижение частоты переломов и, конечно, другие преимущества, в частности снижение смертности после перелома шейки бедра на фоне терапии золедроновой кислотой, причем снижение смертности на 30% связано не только со снижением частоты переломов.
